Komórki nabłonkowe są głównymi strażnikami homeostazy immunologicznej, jednak to, w jaki sposób tracą kontrolę i inicjują przewlekłą aktywność interferonu oraz stan zapalny w chorobach autoimmunologicznych, pozostaje tajemnicą. Do jej wyjaśnienia zbliżają nas badania przeprowadzone z udziałem naukowców z UW. Ich wyniki opublikowano w czasopiśmie „Proceedings of the National Academy of Sciences” (PNAS).

Przewlekła aktywacja interferonu (IFN) jest cechą charakterystyczną chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy i choroba Sjögrena (SjD), w których komórki nabłonkowe odgrywają kluczową rolę. Chociaż sugerowano, że czynnikami wyzwalającymi są wirusy i retroelementy, bezpośrednie dowody w tkankach pacjentów są ograniczone, a endogenne mechanizmy dysregulacji nabłonkowego IFN pozostają niejasne. Mitochondrialny dwuniciowy RNA (mt-dsRNA) jest silnym induktorem IFN typu I (IFN-I), ale jego regulacja w komórkach nabłonkowych jest słabo poznana.

Odpowiedź immunologiczna

– Naukowcy z Uniwersytetu Paris-Saclay skontaktowali się z naszym laboratorium, ponieważ temat ten był związany z naszymi wcześniejszymi odkryciami. Zajmujemy się badaniem metabolizmu RNA w mitochondriach – mówi dr Łukasz Borowski z Wydziału Biologii UW i dodaje: – Nasze wcześniejsze badania wykazały, że zaburzenie degradacji RNA w mitochondriach człowieka prowadzi do akumulacji mt-dsRNA, który może wydostawać się z mitochondriów do cytoplazmy, gdzie indukuje wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Nasi współpracownicy z Francji, prowadzący badania nad chorobą Sjögrena, odkryli, że w materiale pochodzącym od pacjentów obniża się poziom badanego przez nas białka REXO2. Białko to bierze udział w ostatnim etapie degradacji mitochondrialnego RNA, a jego niedobór prowadzi do akumulacji mt-dsRNA w komórkach. Nasi współpracownicy zidentyfikowali mechanizm, w którym metylotransferaza RNA METTL3 stabilizuje mRNA REXO2 w pierwotnych komórkach nabłonkowych gruczołów ślinowych poprzez modyfikację N6-metyloadenozyną (m6A). Spadek aktywności METTL3 prowadzi do destabilizacji mRNA REXO2, w wyniku czego powstaje mniej białka REXO2. To z kolei prowadzi do wzrostu poziomu mt-dsRNA, indukcji odpowiedzi interferonowej oraz rozwoju stanu zapalnego.

Co istotne, opisane powyżej zjawiska mogły zostać odwrócone dzięki suplementacji S-adenozylometioniną, która zwiększa potencjał metylacyjny komórki, prowadząc do wzrostu poziomu białka REXO2. Odkrycia te otwierają nowe możliwości interwencji terapeutycznych w chorobach autoimmunologicznych o podłożu interferonowym.