– Opracowaliśmy pierwszy kompleksowy „Atlas obszarów regulatorowych aktywnych w glejakach o różnym stopniu złośliwości”. Dzięki danym zgromadzonym przez naukowców z Instytutu Nenckiego PAN wskazaliśmy zmiany epigenetyczne powiązane ze złośliwością glejaków – mówi dr hab. Bartosz Wilczyński z Instytutu Informatyki Uniwersytetu Warszawskiego. Wyniki badań prowadzonych w ramach kierowanego przez niego projektu, realizowanego z naukowcami z Polskiej Akademii Nauk, zostały opublikowane w „Nature Communications”.
Projekt pt. „Atlas obszarów regulatorowych specyficznych dla mózgu ludzkiego – nowe narzędzie odkrywania ścieżek powodujących wybrane choroby mózgu”, kierowany przez dr. hab. Bartosza Wilczyńskiego z Wydziału Matematyki, Informatyki i Mechaniki UW, w 2015 roku został wyróżniony w konkursie Symfonia 3 Narodowego Centrum Nauki (NCN), otrzymując dofinansowanie w wysokości 6 070 414 zł. Jest realizowany we współpracy z zespołami prof. Bożeny Kamińskiej (Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego Polskiej Akademii Nauk) i prof. Jana Komorowskiego (Instytut Podstaw Informatyki Polskiej Akademii Nauk).
Główna publikacja przygotowana w ramach grantu, zatytułowana „Mapping chromatin accessibility and active regulatory elements reveals new pathological mechanisms in human gliomas”, ukazała się właśnie na łamach czasopisma naukowego „Nature Communications”.
Najważniejsze wyniki:
- wskazanie zmian epigenetycznych związanych z regulacją ekspresji genów w glejakach o niskim stopniu złośliwości,
- opisanie nowej ścieżki regulacji ekspresji genów powiązanej ze stopniem złośliwości glejaków,
- stworzenie i udostępnienie „Atlasu obszarów regulatorowych aktywnych w glejakach o różnym stopniu złośliwości”.
Ekspresja genów
Jednym z czynników decydujących o prawidłowym funkcjonowaniu komórek człowieka jest poziom i aktywność białek, które odpowiadają za przeprowadzanie większości procesów komórkowych. Synteza białek w komórce przebiega na podstawie informacji zapisanych w cząsteczce kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Jednak sama sekwencja DNA nie definiuje jednoznacznie intensywności produkcji poszczególnych białek, a więc również ich poziomu. – Na intensywność tej produkcji, czyli ekspresji genów, mają wpływ m.in. tzw. procesy epigenetyczne. Wywołują one zmiany struktury chromatyny – kompleksu genomowego DNA i odpowiednich białek, w które DNA jest opakowane – tłumaczy dr hab. Bartosz Wilczyński.
Aby zaszła ekspresja genu prowadząca do powstania białka, odpakowaniu musi ulec fragment DNA zlokalizowany w pobliżu początku tego genu (tzw. promotor genu). Dodatkowo poziom ekspresji genu mogą regulować obszary DNA zwane wzmacniaczami ekspresji (ang. enhancers). Bywa, że są one znacznie od tego genu oddalone w liniowej strukturze genomu, ale położone blisko w przestrzeni trójwymiarowej, ze względu na upakowanie chromatyny w jądrze komórkowym. Promotory genów oraz wzmacniacze ekspresji łącznie określa się mianem obszarów regulatorowych genomu.
Zaburzenia ekspresji genów
– Rozregulowanie ekspresji genów wynikające z nieprawidłowego przebiegu procesów epigenetycznych często towarzyszy rozwojowi nowotworów. Dodatkowo, ze względu na ich odwracalność oraz możliwość stymulacji czynnikami zewnętrznymi, procesy epigenetyczne mają duży potencjał kliniczny – mówi dr Magdalena Machnicka z Instytutu Informatyki UW, jedna z trzech pierwszych autorów artykułu (wśród nich są też: dr Karolina Stępniak i dr Jakub Mieczkowski z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN).
Badacze dodają, że powstawanie glejaków – najczęstszych pierwotnych nowotworów mózgu i rdzenia kręgowego – często jest związane z zaburzeniami epigenetycznej regulacji ekspresji genów. Jednocześnie wśród glejaków wyróżnić można nowotwory o bardzo różnym stopniu złośliwości. – Złośliwe glejaki najczęściej występują u osób dorosłych, mają bardzo złe rokowania i są odporne na terapię. Z kolei łagodne glejaki występują głównie u dzieci i cechują się znacznie lepszymi prognozami – wskazuje dr Stępniak.
Atlas obszarów regulatorowych w glejakach
Współpracując z klinicystami z warszawskich ośrodków, zebraliśmy unikatową kolekcję próbek reprezentujących glejaki o różnym stopniu złośliwości. Następnie przeprowadziliśmy na nich szeroką, całogenomową analizę zmian epigenetycznych, a na podstawie uzyskanych wyników opracowaliśmy pierwszy kompleksowy „Atlas obszarów regulatorowych aktywnych w glejakach o różnym stopniu złośliwości”. Dzięki zgromadzonym danym wskazaliśmy zmiany epigenetyczne powiązane ze złośliwością glejaków, a spośród nich dokładniej scharakteryzowaliśmy te, które mogą wpływać na ekspresję genów w łagodnych glejakach. Ponadto wspólna analiza naszych wyników oraz wyników badania trójwymiarowej struktury chromatyny w komórkach kontrolnych pozwoliła nam zidentyfikować obszar regulatorowy, którego aktywność jest związana z poziomem złośliwości glejaków. Obszar ten odgrywa rolę w funkcjonowaniu nieznanego do tej pory mechanizmu patogennego, którego elementem jest ścieżka regulacyjna sterowana czynnikiem transkrypcyjnym FOXM1.
Opracowany przez nas atlas jest dostępny dla społeczności naukowej i będzie mógł stać się podstawą dalszych analiz, które mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia znaczenia procesów epigenetycznych w rozwoju glejaków.
dr hab. Bartosz Wilczyński, WMIM UW